Cloroquina não tem eficácia em Covid-19, revela maior estudo feito no mundo
O Digoreste News reproduziu na íntegra, a maior pesquisa feita sobre o uso da substância no tratamento de Covid-19
O Journal of the american medical association divulgou essa semana, um estudo sobre o uso do medicamento Cloroquina para o tratamento da Covid-19.
O estudo que foi concluído na última segunda-feira (11) foi realizado com pacientes hospitalizados do estado de Nova Youk e é o maior deste tipo já realizado até hoje por pesquisadores da medicina
1438 pacientes de 25 hospitais foram avaliados pelos pesquisadores
Os pacientes foram divididos em quatro grupos, sendo o primeiro tratado com o uso apenas da hidroxicloroquina; O segundo, tratou com azitromicina; No terceiro foi administrado ambos os medicamentos, e no quarto grupo, nenhum dos dois medicamentos foi administrado.
Os pesquisadores concluíram que: Entre os pacientes com Covid-19, o tratamento com a administração de hidroxicloroquina, azitromicina ou os dois juntos, não foi constatado a diminuição da mortalidade, além de que, os pacientes que tomaram a combinação dos dois medicamentos, "tiveram duas vezes mais chances de sofrer parada cardíaca" do que os pacientes que não receberam nenhum medicamento.
Digoreste News divulga a pesquisa na Íntegra, com link no original no final
Associação de tratamento com hidroxicloroquina ou azitromicina com mortalidade hospitalar em pacientes com COVID-19 no estado de Nova York
Pontos chave
Pergunta Entre os pacientes com doença de coronavírus 2019 (COVID-19), existe associação entre o uso de hidroxicloroquina, com ou sem azitromicina, e a mortalidade hospitalar?
Resultados
Em um estudo de coorte retrospectivo de 1438 pacientes hospitalizados na região metropolitana de Nova York, em comparação com o tratamento com nenhum medicamento, a taxa de risco ajustada para mortalidade hospitalar para tratamento apenas com hidroxicloroquina foi de 1,08, para azitromicina isolada foi de 0,56 e para hidroxicloroquina combinada a azitromicina foi de 1,35. Nenhuma dessas taxas de risco foi estatisticamente significativa.
Significado
Entre os pacientes hospitalizados com COVID-19, o tratamento com hidroxicloroquina, azitromicina ou ambos não foi associado a uma mortalidade intra-hospitalar significativamente menor.
Resumo
Importância A hidroxicloroquina, com ou sem azitromicina, tem sido considerada como um possível agente terapêutico para pacientes com doença de coronavírus 2019 (COVID-19). No entanto, existem dados limitados sobre eficácia e eventos adversos associados.
Objetivo
Descrever a associação entre o uso de hidroxicloroquina, com ou sem azitromicina, e os resultados clínicos em pacientes hospitalizados com diagnóstico de COVID-19.
Projeto, cenário e participantes
Estudo de coorte multicêntrico retrospectivo de pacientes de uma amostra aleatória de todos os pacientes admitidos com COVID-19 confirmado em laboratório em 25 hospitais, representando 88,2% dos pacientes com COVID-19 na região metropolitana de Nova York. Os pacientes elegíveis foram admitidos por pelo menos 24 horas entre 15 e 28 de março de 2020. Medicamentos, condições pré-existentes, medidas clínicas de admissão, resultados e eventos adversos foram extraídos dos prontuários médicos. A data do acompanhamento final foi em 24 de abril de 2020.
Exposições
Recebimento de hidroxicloroquina e azitromicina, hidroxicloroquina isolada, azitromicina isolada ou nenhuma das duas.
Principais resultados e medidas
O desfecho primário foi a mortalidade hospitalar. Os desfechos secundários foram parada cardíaca e achados anormais no eletrocardiograma (arritmia ou prolongamento do intervalo QT).
Resultados
Entre 1438 pacientes hospitalizados com diagnóstico de COVID-19 (858 [59,7%] do sexo masculino, idade média, 63 anos), aqueles que receberam hidroxicloroquina, azitromicina ou ambos tiveram maior probabilidade do que aqueles que não receberam nenhum medicamento para ter diabetes, frequência respiratória > 22 / min, achados anormais de imagem torácica, O 2saturação menor que 90% e aspartato aminotransferase maior que 40 U / L. A mortalidade hospitalar geral foi de 20,3% (IC 95%, 18,2% -22,4%). A probabilidade de morte dos pacientes que receberam hidroxicloroquina + azitromicina foi de 189/735 (25,7% [IC 95%, 22,3% -28,9%]), hidroxicloroquina isolada, 54/271 (19,9% [IC95%, 15,2% -24,7%]). ), azitromicina isolada, 21/211 (10,0% [IC 95%, 5,9% -14,0%]) e nenhum medicamento 28/221 (12,7% [IC 95%, 8,3% -17,1%]). Nos modelos de riscos proporcionais de Cox ajustados, em comparação com os pacientes que não receberam nenhum medicamento, não houve diferenças significativas na mortalidade dos pacientes que receberam hidroxicloroquina + azitromicina (HR, 1,35 [IC 95%, 0,76-2,40]), hidroxicloroquina isolada (HR, 1,08 [95 % IC, 0,63-1,85]) ou azitromicina sozinha (HR, 0,56 [IC 95%, 0,26-1,21]). Nos modelos logísticos, em comparação com pacientes que não receberam parada cardíaca por droga foi significativamente mais provável em pacientes que receberam hidroxicloroquina + azitromicina (OR ajustado, 2,13 [IC 95%, 1,12-4,05]), mas não hidroxicloroquina isolada (OR ajustado, 1,91 [IC 95%, 0,96- 3,81]) ou azitromicina isolada (OR ajustado, 0,64 [IC 95%, 0,27-1,56]),. Nos modelos de regressão logística ajustados, não houve diferenças significativas na probabilidade relativa de achados anormais de eletrocardiograma.
Conclusões e relevância
Entre os pacientes hospitalizados na região metropolitana de Nova York com COVID-19, o tratamento com hidroxicloroquina, azitromicina, ou ambos, em comparação com nenhum dos tratamentos, não foi significativamente associado a diferenças na mortalidade hospitalar. No entanto, a interpretação desses achados pode ser limitada pelo desenho observacional.
Introdução
A nova doença de coronavírus 2019 (COVID-19) resultou na morte de mais de 248.000 pessoas em todo o mundo em 4 de maio de 2020. 1 , 2 Nos EUA, o Estado de Nova York tem o maior ônus de doenças e mortalidade. 3 Em 4 de maio de 2020, mais de 318 000 casos positivos foram identificados em Nova York e mais de 19 400 indivíduos morreram. 4
Estão em andamento pesquisas para identificar vacinas e terapêuticas para o COVID-19, incluindo o reaproveitamento de medicamentos. Com base em evidências de estudos in vitro sobre a supressão da atividade do coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) e outras cepas de coronavírus, aumentou o interesse no uso de hidroxicloroquina e cloroquina com a possível adição de azitromicina no tratamento de COVID-19. 5 - 9No entanto, a pesquisa tem sido limitada por resultados avaliados, curto acompanhamento, exclusão de pacientes ainda admitidos, pequeno tamanho da amostra e tipos de pacientes estudados. Poucos estudos avaliaram eventos adversos potencialmente ligados ao uso de hidroxicloroquina ou cloroquina e azitromicina em pacientes com COVID-19, incluindo condições cardíacas eletrofisiológicas de QT prolongado e arritmia. 10 - 13 Com base nas evidências disponíveis, a Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA autorizou o uso emergencial de estoque estratégico nacional de hidroxicloroquina e cloroquina em pacientes hospitalizados quando os ensaios clínicos não estavam disponíveis ou não eram possíveis. 14
Embora os ensaios clínicos randomizados, duplo-cego sejam o desenho ideal do estudo, dada a necessidade urgente de responder à pandemia de COVID-19 em Nova York, um estudo observacional foi implementado para avaliar os resultados clínicos e os efeitos adversos associados às terapias com hidroxicloroquina e azitromicina para COVID- 19 Este estudo de coorte retrospectivo multicêntrico utilizou dados da Rede Estadual de Informações de Saúde de NY (SHIN-NY), a rede de troca de informações de saúde pública do estado que conecta hospitais do Estado de Nova York, complementada por revisões de prontuários por abstratistas de prontuários treinados. O objetivo foi compreender os padrões de prescrição de hidroxicloroquina e azitromicina em pacientes hospitalizados com COVID-19 e a associação desses medicamentos com mortalidade e possíveis eventos adversos.
Métodos
Amostra do Estudo
Este estudo recebeu status de isenção do conselho de revisão institucional do Departamento de Saúde do Estado de Nova York como uma análise secundária de dados identificáveis coletados originalmente para fins de não pesquisa.
Analisamos uma amostra aleatória de pacientes internados com COVID-19 confirmado em laboratório e internados em hospitais na região metropolitana de Nova York (NYC) entre 15 e 28 de março de 2020, período em que ocorreu um rápido aumento nas hospitalizações por COVID-19. A região tinha 88,3% dos casos de COVID-19 no estado de Nova York na época. 4 Esse período de amostragem de duas semanas foi selecionado para garantir um número suficiente de pacientes cujo status de alta foi determinado (vivo ou falecido), para proporcionar tempo de acompanhamento suficiente para os pacientes ainda admitidos e para permitir um tamanho de amostra relativamente equilibrado entre o tratamento (hidroxicloroquina com ou sem azitromicina) e grupos de comparação (sem hidroxicloroquina).
O arquivo eletrônico do laboratório do Departamento de Saúde do Estado de Nova York de todos os casos COVID-19 relatados foi combinado com os dados do SHIN-NY para criar uma lista de todos os pacientes com COVID-19 confirmado por laboratório, admitidos durante o período de amostragem para hospitais em Nova York, Nassau County, Suffolk County, e todos, exceto um hospital, no Condado de Westchester. A partir desse conjunto de dados, estabelecemos um quadro de amostragem de todos os pacientes em 25 hospitais (88,2% dos pacientes na região) com um alto volume de pacientes com COVID-19, definido como pelo menos 45 descargas durante o período de amostragem.
Os pacientes foram selecionados por amostragem aleatória estratificada no hospital e seus registros foram solicitados a cada hospital, com registros adicionais solicitados para permitir a remoção devido a registros inelegíveis e atrasados. Como os registros completos não estão disponíveis nos hospitais até a alta ou a morte dos pacientes, a coorte foi reunida através de 2 solicitações de registros nos dias 1 e 16 de abril, quando os pacientes receberam alta ou morreram. Os dados dos 11% restantes dos pacientes ainda admitidos em 12 de abril foram extraídos através de portais de pacientes das duas entidades qualificadas pelo SHIN-NY ( Figura 1 ).
Os registros foram abstraídos entre 9 e 27 de abril por uma equipe treinada de 12 enfermeiros e 6 epidemiologistas, sob supervisão médica, em um formato digital padronizado, com base em um formulário de abstração modificado do COVID-19 dos Centros de Prevenção e Controle de Doenças (CDC), e foram submetidos a verificações diárias de controle de qualidade ( suplemento 1 ). 15 Após a exclusão por motivos como alta dentro de 24 horas e quadro incompleto demais para revisão ( Figura 1 ), uma amostra final de 1438 foi obtida.
As informações foram coletadas sobre o diagnóstico COVID-19, dados demográficos dos pacientes, condições médicas preexistentes, sinais vitais iniciais e resultados de exames laboratoriais dentro de 24 horas após a admissão e resultados de imagens do tórax para descrever a coorte e como possíveis fatores de confusão. Para examinar se os pacientes de minorias raciais ou étnicas eram menos propensos a receber hidroxicloroquina e / ou azitromicina, raça e etnia foram medidas da seguinte maneira. Onde disponível no prontuário médico do paciente, a raça foi classificada como branca, preta, asiática / das ilhas do Pacífico, indígena americana / nativa do Alasca, multirracial, não especificada ou não documentada (isto é, ausente). A etnia foi codificada separadamente como hispânica / latina, não hispânica / latina ou desconhecida. Dos 540 pacientes cujas informações sobre raça / etnia estavam ausentes nos prontuários, 462 foram complementados por informações sobre raça / etnia disponíveis nos dados do SHIN-NY. Os pacientes foram então classificados nas seguintes categorias de raça e etnia mutuamente exclusivas para as análises finais: branco não-hispânico, preto não-hispânico, hispânico ou outro ) Raça ou etnia de 78 (5,4%) pacientes cujas informações eram desconhecidas em seus prontuários ou os dados do SHIN-NY permaneceram ausentes.
Exposição
Os pacientes foram categorizados em 4 grupos de tratamento com base em ter recebido a qualquer momento durante a hospitalização: (1) hidroxicloroquina com azitromicina, (2) hidroxicloroquina sem azitromicina (hidroxicloroquina sozinha), (3) azitromicina isolada e (4) nenhum medicamento, definido como nenhum recebimento de hidroxicloroquina ou azitromicina no registro; outros medicamentos podem ter sido dispensados e estes foram abstraídos ( Suplemento 1 ). Dosagem, via e tempo de hidroxicloroquina e azitromicina foram coletados. A cloroquina foi originalmente planejada para o estudo, mas os primeiros 573 registros selecionados indicaram uso limitado (n = 9, 1,6%); os pacientes que receberam cloroquina foram posteriormente excluídos da abstração e análise.
Resultados
O desfecho primário foi a mortalidade hospitalar, com desfechos secundários adicionais de parada cardíaca e achados eletrocardiográficos anormais (ECG) (definidos como arritmia ou fração prolongada do intervalo QT). As causas de morte foram codificadas por um médico do estudo (JK) nos campos de texto aberto e Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas de Saúde Relacionados, Décima Revisão (CID-10) . Os eventos adversos examinados foram evidências clínicas a qualquer momento durante a hospitalização de parada cardíaca ou achados anormais de ECG (prolongamento do intervalo QT, outras arritmias), além de diarréia e hipoglicemia.
Tamanho da amostra
Foi determinado um tamanho de amostra inicial de 1500, assumindo uma proporção de 3: 2 de uso de hidroxicloroquina versus não uso, como foi observado entre os primeiros 573 registros recebidos, estimativas de mortalidade observadas anteriormente e α = 0,05. 16 Estima-se que esse tamanho amostral tenha 90% de poder para detectar uma taxa significativa de risco de mortalidade (HR) de uso de hidroxicloroquina vs não uso de 0,65, assumindo mortalidade de 19% entre aqueles que não recebem hidroxicloroquina e poder de 95% para HR de 0,50 quando a mortalidade for 10 % Para eventos adversos com prevalência de 10% entre aqueles que não receberam hidroxicloroquina, o poder foi de 82% para detectar uma taxa de risco de uso de hidroxicloroquina versus não uso (RR) de 1,5 e para eventos com prevalência de 5% houve poder de 95% para detectar um RR de 2 .
Análise Estatística
A distribuição dos grupos de tratamento, incluindo dose e tempo, foi resumida. Associações bivariadas entre o grupo de tratamento e as características medidas dos pacientes foram descritas e avaliadas com testes χ 2 para variáveis categóricas e teste de Kruskal-Wallis para variáveis contínuas. Também avaliamos os resultados hospitalares e eventos adversos e suas associações com as características dos pacientes.
Um modelo de riscos proporcionais de Cox foi adequado para o tempo até a morte, controlando o grupo de tratamento e possíveis fatores de confusão (idade ≥ 65 anos, sexo, hospital, diabetes, doença pulmonar crônica, doença cardiovascular [DCV, incluindo hipertensão, doença arterial coronariana, insuficiência cardíaca congestiva ], taxa respiratória> 22 / min, S 2 saturação <90 aminotransferase="" anormais="" aspartato="" de="" do="" imagem="" os="" rax="" resultados="" t=""> 40 U / L, e os níveis de creatinina elevada) com base em uma plausibilidade priori, associações documentados com a morte ou administração hidroxicloroquina de estudos anteriores, associações bivariadas em nossos dados, descartando colinearidade usando índices de condição e falta de menos de 10%. 8 , 17 - 20
Contabilizamos o agrupamento no hospital usando o estimador sanduíche robusto, com duas análises de sensibilidade considerando o controle por estratificação e efeitos aleatórios. 21As comparações foram estimadas para cada grupo de medicação versus nenhum medicamento e para a hidroxicloroquina isolada versus a azitromicina isolada, com associações resumidas com FC ajustada e curvas de sobrevida ajustada direta (isto é, em média em todos os padrões de covariáveis de pacientes observados). A suposição de riscos proporcionais para covariáveis foi avaliada e atendida, utilizando resíduos de Schoenfeld ponderados. Uma terceira análise de sensibilidade foi realizada que considerou o tratamento dependente do tempo, contribuindo com o pré-tratamento pessoa-tempo para nenhum dos grupos de drogas. A internação na unidade de terapia intensiva (UTI) e o início da ventilação mecânica e do tratamento geralmente aconteciam rapidamente após a internação hospitalar. Isso impediu análises significativas de tempo até o evento da admissão ou ventilação na UTI, e focamos as análises de eficácia na morte hospitalar.
Os dois eventos adversos primários de parada cardíaca e achados anormais de ECG foram examinados com modelos de regressão logística de equações de estimativa generalizada, controlando as mesmas variáveis que no modelo de mortalidade. Medidas repetidas no hospital foram contabilizadas usando uma estrutura de correlação trocável e com estimativa robusta de variância.
Para entender o potencial de um fator de confusão não medido para tornar medidas de razão significantes aparentes acima de 1,0 não significativas, quando as medidas ajustadas foram estatisticamente significativas, calculamos o valor E para o limite inferior do intervalo de confiança. 22
Uma análise de sensibilidade estratificou todos os modelos de pontos finais no recebimento de ventilação mecânica. Os modelos usaram uma abordagem de análise de caso completo. As análises foram concluídas no SAS versão 9.4.
A significância foi avaliada em α = 0,05 e todos os testes foram bilaterais. Devido ao potencial de erro do tipo I devido a múltiplas comparações, os achados para análises de pontos finais secundários devem ser interpretados como exploratórios.
Resultados
De uma amostra de 7914 pacientes com COVID-19 internados em hospitais metropolitanos de Nova York entre 15 e 28 de março, um total de 2362 registros foram selecionados aleatoriamente e 1438 foram abstraídos e incluídos nas análises ( Figura 1 ). A data do acompanhamento final foi em 24 de abril de 2020. Desses pacientes, 735 (51,1%) receberam hidroxicloroquina + azitromicina, 271 (18,8%) receberam hidroxicloroquina isoladamente, 211 (14,7%) receberam azitromicina isoladamente e 221 (15,4%) ) não receberam nenhum medicamento.
A hidroxicloroquina foi iniciada em mediana de 1 dia (Q1-Q3, 1-2) após a admissão e a azitromicina foi administrada em mediana de 0 dias (Q1-Q3, 0-1). Informações adicionais sobre dosagem e administração aparecem na eTable 1 no Suplemento 2 . Dezenove pacientes iniciaram qualquer medicação antes da admissão, incluindo 12 que iniciaram o uso de medicamentos no dia anterior e outros 3 iniciaram o uso de medicamentos 2 dias antes da admissão. Os pacientes que não receberam nenhum medicamento também receberam poucos outros medicamentos abstraídos; os mais comuns foram aspirina (38/192 [19,8%]) e lisinopril (13/193 [6,7%]) (eTabela 2 no suplemento 2 ).
Os pacientes que receberam um ou outro medicamento apresentaram maior probabilidade (em relação a nenhum medicamento) de serem do sexo masculino ( Tabela 1 ). Pacientes negros ou hispânicos eram mais propensos a receber hidroxicloroquina e / ou azitromicina. A idade média dos pacientes foi semelhante nos 4 grupos (hidroxicloroquina + azitromicina, 61,4 anos; hidroxicloroquina sozinha, 65,5 anos; azitromicina sozinha, 62,5 anos; e nenhuma droga, 64,0 anos [ P = 0,35]). Seis das 25 (24,0%) crianças receberam hidroxicloroquina ou azitromicina. Os pacientes que receberam hidroxicloroquina + azitromicina e hidroxicloroquina isoladamente apresentaram maior probabilidade de serem obesos e ter diabetes do que aqueles dos grupos que receberam azitromicina isolada e nenhum medicamento. Os pacientes que receberam hidroxicloroquina isoladamente apresentaram os níveis mais altos de doença pulmonar crônica (25,1%) e condições cardiovasculares (36,5%).
Conforme indicado pelas medidas respiratórias (imagiologia torácica, frequência respiratória, saturação de O 2 ) e hepáticas (AST, alanina aminotransferase) durante as primeiras 24 horas, os pacientes dos grupos de tratamento, particularmente hidroxicloroquina + azitromicina, apresentaram-se com doença clinicamente mais grave do que a nenhum grupo de drogas. Noventa e cinco por cento do grupo hidroxicloroquina + azitromicina apresentaram achados anormais de imagem no tórax (três principais: opacidade do espaço aéreo [63,0%], infiltrado pulmonar [23,8%] e broncopneumonia / pneumonia [20,7%]). Não foram observadas diferenças no momento do diagnóstico do COVID-19; apenas 13,9% (193/1384) dos pacientes foram diagnosticados antes da admissão (mediana, 2 dias antes).
Análises bivariadas das características dos pacientes e três desfechos de interesse (mortalidade, parada cardíaca e achados anormais de ECG) descobriram que a idade de 65 anos ou mais; história de câncer, doença renal, condições cardiovasculares e diabetes; achados anormais de imagem torácica; Saturação de O 2 abaixo de 90%; pressão sanguínea baixa; níveis elevados de creatinina; e AST elevado foram significativamente associados entre os resultados (eTables 3, 4 e 5 no Suplemento 2 ).
Os resultados hospitalares por tratamento são apresentados na Tabela 2, observando 45 (3,1%) pacientes ainda estavam internados no momento da análise final. Os pacientes que receberam hidroxicloroquina + azitromicina (30,7%) e hidroxicloroquina isoladamente (19,2%) apresentaram níveis mais altos de internação na UTI do que aqueles que receberam azitromicina isoladamente (10,9%) e nenhum medicamento (12,2%), embora 56,1% dos pacientes de todos os grupos tenham ingressado em terapia intensiva dentro de 1 dia da admissão. Da mesma forma, mais pacientes que receberam hidroxicloroquina + azitromicina (27,1%) e hidroxicloroquina isoladamente (18,8%) do que aqueles que receberam azitromicina-sozinho (6,2%) e nenhum medicamento (8,1%) recebeu ventilação mecânica. Entre os pacientes submetidos à ventilação mecânica e recebendo hidroxicloroquina + azitromicina, hidroxicloroquina isoladamente ou azitromicina isoladamente, 49,6% foram ventilados antes ou simultaneamente ao início desses tratamentos.
Resultado primário
A mortalidade hospitalar geral foi de 20,3% (IC 95%, 18,2% -22,4%). Em análises não ajustadas, foram observadas diferenças significativas na morte hospitalar entre a hidroxicloroquina + azitromicina (n = 189, 25,7% [IC 95%, 22,3% -28,9%]), hidroxicloroquina isolada (n = 54, 19,9% [95% IC, 15,2% -24,7%]), azitromicina isolada (n = 21, 10,0% [IC 95%, 5,9% -14,0%]) e nenhum medicamento (n = 28, 12,7% [IC 95%, 8,3% -17,1%]) grupos ( P <0 2="" a="" ap="" cio="" da="" droga="" e="" em="" es="" foram="" geral="" in="" morte="" o="" observados="" p="" paciente-dia="" padr="" para="" por="" s="" semelhantes="" tabela="">
Na análise primária, após o ajuste demográfico, hospital específico, condições preexistentes e gravidade da doença, não foram encontradas diferenças significativas na mortalidade entre os pacientes que receberam hidroxicloroquina + azitromicina (FC ajustada, 1,35 [IC95%, 0,76-2,40]), hidroxicloroquina sozinho (FC ajustado, 1,08 [IC 95%, 0,63-1,85]) ou azitromicina sozinho (FC ajustado, 0,56 [IC 95%, 0,26-1,21]), em comparação com nenhum medicamento ( Tabela 3 ) (completação variável da análise de caso completa foi de 86%).
A partir desse modelo, a mortalidade ajustada direta estimada em 21 dias foi de 22,5% (IC95%, 19,7% -25,1%) com hidroxicloroquina + azitromicina, 18,9% (IC95%, 14,3% -23,2%) apenas com hidroxicloroquina, 10,9% (IC95%, 5,8% -15,6%) apenas com azitromicina e 17,8% (IC95%, 11,1% -23,9%) sem nenhum medicamento ( Figura 2 ). Não foi encontrada diferença significativa de mortalidade entre a hidroxicloroquina sozinha e a azitromicina sozinha (HR ajustada, 1,92 [95% CI, 0,99-3,74]). Os resultados foram semelhantes nos três modelos alternativos de Cox (eTable 6 no Suplemento 2 ).
Resultados Secundários
Em todos os grupos, o evento adverso mais comumente relatado foram achados anormais de ECG, particularmente arritmia ( Tabela 4 ). Achados anormais de ECG foram mais comuns entre os pacientes que receberam hidroxicloroquina + azitromicina e hidroxicloroquina isoladamente, tanto no geral quanto entre aqueles com histórico de triagem eletrocardiográfica. No entanto, em modelos de regressão logística de achados anormais de ECG, não houve diferenças significativas entre os grupos que não receberam nenhum medicamento e cada um dos grupos hidroxicloroquina + azitromicina e hidroxicloroquina isoladamente.
Uma proporção maior de pacientes que receberam hidroxicloroquina + azitromicina sofreu parada cardíaca (15,5%) e achados anormais de ECG (27,1%), assim como aqueles do grupo hidroxicloroquina isolada (13,7% e 27,3, respectivamente), em comparação com a azitromicina isolada (6,2% e 16,1%, respectivamente) e nenhum medicamento (6,8% e 14,0%, respectivamente). Em modelos ajustados com aqueles que não receberam nenhum medicamento como comparação, a parada cardíaca foi mais provável em pacientes que receberam hidroxicloroquina + azitromicina (OR ajustado, 2,13 [IC 95%, 1,12-4,05]; valor E = 1,31), mas não hidroxicloroquina isolada (ajustada OR, 1,91 [IC 95%, 0,96-3,81]) e azitromicina isolada (OR ajustada, 0,64 [IC 95%, 0,27-1,56]), e também em pacientes que tomam hidroxicloroquina sozinha versus azitromicina isolada (OR ajustada, 2,97 [95% CI, 1,56-5,64]; valor E = 1,81).
Nos modelos para cada desfecho estratificado no recebimento da ventilação mecânica, todas as associações não foram significativas, com exceção da parada cardíaca entre os pacientes que receberam hidroxicloroquina sozinha versus azitromicina isolada entre os pacientes que não receberam ventilação mecânica (OR ajustado, 3,01 [IC 95% , 1,07-8,51]; valor E = 1,22) (tabela 7 no suplemento 2 ).
Discussão
Neste estudo, durante a rápida expansão da hospitalização por COVID-19, 70% dos pacientes receberam hidroxicloroquina isoladamente ou com azitromicina. Os pacientes que receberam hidroxicloroquina com ou sem azitromicina eram mais propensos (em relação aos pacientes que não receberam nenhum medicamento) ser do sexo masculino, ter condições médicas preexistentes e apresentar comprometimento da função respiratória ou hepática na apresentação. Não houve diferenças significativas na mortalidade hospitalar entre os pacientes que receberam hidroxicloroquina com ou sem azitromicina e os pacientes que não receberam nenhum medicamento.
A falta de benefício observado da hidroxicloroquina associada à mortalidade hospitalar, após o ajuste para doença preexistente e gravidade da doença na admissão, é consistente com os dados relatados recentemente de outros estudos observacionais. 17 , 23 , 24
Para nosso conhecimento, este estudo é o maior relato de efeitos adversos da hidroxicloroquina entre pacientes com COVID-19. A parada cardíaca foi mais frequente em pacientes que receberam hidroxicloroquina com azitromicina, em comparação com pacientes que não receberam nenhum medicamento, mesmo após o ajuste. Isso ocorre no contexto de níveis semelhantes de doença arterial coronariana preexistente e hipertensão, embora os pacientes que receberam hidroxicloroquina com ou sem azitromicina estivessem mais doentes na apresentação. 25 , 26O aumento da vigilância clínica de arritmias entre os pacientes que recebem hidroxicloroquina pode ter levado a um viés de detecção devido ao desempenho mais frequente do ECG. Dada a menor associação entre arritmias e parada cardíaca, isso pode não ter sido uma fonte significativa de erro. No grupo de pacientes que não recebeu ventilação mecânica, o risco de parada cardíaca permaneceu estatisticamente significativo para a hidroxicloroquina somente em comparação à azitromicina, sugerindo que esse risco não foi mediado pela ventilação mecânica.
Os resultados deste estudo também confirmam o que outros estudos mostraram sobre a história natural da infecção por COVID-19 nos EUA: maus resultados hospitalares foram associados ao sexo masculino; condições preexistentes como hipertensão, obesidade e diabetes; e apresentar achados como enzimas hepáticas elevadas e função renal anormal. 18 , 27 , 28 Esses achados são comparáveis a outras séries de casos de pacientes COVID-19 do sistema hospitalar metropolitano de Nova York, 18 , 27mas o projeto, que amostrou dentre as 25 instalações que representam 88,2% dos pacientes hospitalizados da região, fornece generalização adicional, dada a potencial heterogeneidade nas populações, protocolos e resultados hospitalares. Não houve evidência neste estudo de que pessoas negras ou hispânicas tenham receitado esses medicamentos em uma taxa mais baixa que os pacientes brancos, o que é relevante, dadas as diferenças no nível da população nas mortes por COVID-19 relatadas anteriormente por raça e etnia. 29 A amostra do estudo provavelmente incluiu uma pequena parcela de pacientes de estudos anteriores que receberam períodos de observação sobrepostos e hospitais; no entanto, dados sobre hidroxicloroquina e azitromicina e resultados associados não foram publicados anteriormente. 18 , 27
Os pontos fortes deste estudo incluem uma amostra grande e aleatória de 25 hospitais metropolitanos de Nova York. A amostra foi coletada no início da epidemia para incluir pacientes com internações hospitalares longas, complicadas e contínuas.
Limitações
Este estudo tem várias limitações. Primeiro, na amostragem das primeiras hospitalizações, possíveis readmissões em outras instalações podem não ser capturadas. Segundo, a mortalidade foi limitada à morte hospitalar e presumiu-se que os pacientes que receberam alta ainda estavam vivos durante o período do estudo. Terceiro, alguns fatores de confusão em potencial, como marcadores inflamatórios associados à gravidade do COVID-19 em estudos anteriores, não foram medidos com frequência e, portanto, não estavam disponíveis para modelagem. 18Quarto, a rapidez com que os pacientes entraram na UTI e foram submetidos a ventilação mecânica, muitas vezes concomitantemente ao início da hidroxicloroquina e azitromicina, tornou esses resultados inadequados para análises de eficácia. Quinto, os eventos adversos foram coletados como tendo ocorrido em qualquer momento durante a hospitalização, potencialmente antes do início do medicamento, embora ambos os medicamentos tenham sido iniciados em média no prazo de 1 dia após a internação; estudos futuros devem examinar o início desses eventos em relação ao tempo da droga. Sexto, é provável que haja confusão residual não mensurada devido a fatores não incluídos na análise. Para as associações significativas de hidroxicloroquina + azitromicina vs nenhum medicamento com parada cardíaca e hidroxicloroquina sozinha vs azitromicina sozinha com parada cardíaca,22 Sétimo, para a subamostra de 211 pacientes que receberam azitromicina isolada, a estimativa do ponto de FC para mortalidade foi de 0,56, mas o intervalo de confiança ultrapassou 1,0. Isso sugere a possibilidade de uma verdadeira associação protetora, mas também pode representar confusão não medida; pode exigir estudo adicional. Oitavo, os intervalos de confiança para algumas das descobertas são amplos, refletindo limites no poder do estudo para algumas análises.
Continuam sendo necessários estudos clínicos para fornecer evidência causal definitiva do efeito da hidroxicloroquina e da azitromicina na mortalidade, além de oferecer uma oportunidade para controlar com mais precisão a gravidade inicial do paciente e a dose e o momento da administração do medicamento. No entanto, os resultados do presente estudo devem ser considerados em conjunto com as recentes diretrizes de tratamento com COVID-19 dos Institutos Nacionais de Saúde e Sociedade de Doenças Infecciosas da América, bem como a declaração sobre a segurança relativa ao uso de hidroxicloroquina pela Food and Drug Administration dos EUA. . 30 - 32
Conclusões
Entre os pacientes hospitalizados na região metropolitana de Nova York com COVID-19, o tratamento com hidroxicloroquina, azitromicina, ou ambos, em comparação com nenhum dos tratamentos, não foi significativamente associado a diferenças na mortalidade hospitalar. No entanto, a interpretação desses achados pode ser limitada pelo desenho observacional.
Artigo Informações
Autor correspondente: Eli S. Rosenberg, PhD, Departamento de Epidemiologia e Bioestatística, Universidade de Albany School of Public Health, One University Pl, Sala 123, Albany, NY 12203 ( erosenberg2@albany.edu ).
Publicado on-line: 11 de maio de 2020. doi: 10.1001 / jama.2020.8630
Contribuições dos autores: O Dr. Rosenberg teve acesso total a todos os dados do estudo e assume a responsabilidade pela integridade dos dados e pela precisão da análise dos dados.
Conceito e design: Rosenberg, Dufort, Udo, Wilberschied, Kumar, Kirkwood, DeHovitz, Blog, Hutton, Holtgrave e Zucker.
Aquisição, análise ou interpretação de dados: Rosenberg, Dufort, Udo, Wilberschied, Kumar, Tesoriero, Weinberg, Kirkwood, Muse, DeHovitz, Blog, Holtgrave.
Redação do manuscrito: Rosenberg, Dufort, Udo, Wilberschied, Kumar, Blog, Holtgrave.
Revisão crítica do manuscrito quanto a importantes conteúdos intelectuais: Rosenberg, Dufort, Udo, Wilberschied, Kumar, Tesoriero, Weinberg, Kirkwood, Muse, DeHovitz, Hutton, Holtgrave, Zucker.
Análise estatística: Rosenberg, Udo, Wilberschied, Kumar, Holtgrave.
Financiamento obtido: Dufort, Tesoriero.
Suporte administrativo, técnico ou material: todos os autores.
Supervisão: Rosenberg, Dufort, Weinberg, Blog, Hutton, Holtgrave.
Divulgações de conflitos de interesse: A Dra. Dufort relatou que seu cônjuge possui uma bolsa de pesquisa em HIV / HCV da Gilead Foundation-Focus. Nenhuma outra divulgação foi relatada.
Contribuições adicionais:
Os autores desejam agradecer aos seguintes colaboradores deste trabalho, que não receberam nenhuma remuneração específica por suas contribuições.
Do IPRO: Wendy Ferguson, DipED, Allison Xiong, PhD, Matthew Roberts, DrPH, Kathleen Terry, PhD, Lois Piper, MBA, bem como a equipe de enfermagem e analítica. Da Universidade de Albany: Janine Jurkowski, PhD, e Kerianne Engesser, BS. Do Programa de Infecções Emergentes do Departamento de Saúde do Estado de Nova York: Jemma Rowlands, MPH, Grant Barney, MPH, Nancy Spina, MPH, Rachel Wester, MPH. Do Departamento de Saúde de Nova York, Departamento de Qualidade e Segurança do Paciente: Meng Wu, PhD, e Deirdre Depew, ME. Do Instituto de Aids do Departamento de Saúde do Estado de Nova York: Michelle Cummings, MS. Do Departamento de Saúde do Estado de Nova York do Centro de Saúde Comunitária: Thomas Justin II, BSc. Do Departamento de Saúde do Estado de Nova York, Escritório de Cuidados Primários e Gerenciamento de Sistemas de Saúde: Daniel McNamara, BSPharm, e Kimberly Leonard, BSPharm. Do Albany College of Pharmacy and Health Sciences: Darren Grabe, PharmD. Do Centro Médico Langone da Universidade de Nova York: Mark Mulligan, MD, Robert Ulrich, MD, e Ellie Carmody, MD. Os funcionários do Departamento de Saúde do Estado de Nova York e da Universidade de Albany trabalharam neste estudo como parte de suas funções. Os funcionários do IPRO trabalham sob um contrato permanente com o Estado de Nova York para realizar tarefas de extração de registros médicos e outras tarefas, e seu trabalho de extração de registros médicos foi realizado como parte desse contrato permanente. Não foram concedidas bolsas para este estudo para a Universidade de Albany. Nenhum financiamento foi fornecido ao Centro Médico Langone da Universidade de Nova York para a consulta dos Drs Mulligan, Ulrich, e Carmody neste estudo. Nenhum financiamento foi fornecido ao Albany College of Pharmacy and Health Sciences para a consulta do Dr. Grabe.
Referências
1 - Wang C, Horby PW, Hayden FG, Gao GF. Um novo surto de coronavírus que preocupa a saúde global. Lancet . 2020; 395 (10223): 470-473. doi: 10.1016 / S0140-6736 (20) 30185-9 PubMedGoogle ScholarCrossref
2 - O Centro de Ciência e Engenharia de Sistemas da Universidade Johns Hopkins. Painel COVID-19. 2020. Acessado em 24 de março de 2020. https://gisanddata.maps.arcgis.com/apps/opsdashboard/index.html#/bda7594740fd402994234 67b48e9ecf6
3 - Rosenberg ES, Dufort EM, Blog DS, et al. COVID-19 testes, características epidêmicas, os resultados hospitalares, ea prevalência das famílias, New York State-Março de 2020. Clin Infect Dis . Publicado online em 8 de maio de 2020. doi: 10.1093 / cid / ciaa549Google Académico
4 - Departamento de Saúde do Estado de Nova York. Rastreador COVID-19. 2020. Acesso em 7 de maio de 2020. https://covid19tracker.health.ny.gov/views/NYS-COVID19-Tracker/NYSDOHCOVID-19Tracker-Map?%3Aembed=yes&%3Atoolbar=no&%3Atabs=n
5 - Liu J, Cao R, Xu M, et al. A hidroxicloroquina, um derivado menos tóxico da cloroquina, é eficaz na inibição in vitro da infecção por SARS-CoV-2. Celular Discov . 2020; 6 (1): 16. doi: 10.1038 / s41421-020-0156-0 PubMedGoogle ScholarCrossref
6 - Yao X, Ye F, Zhang M, et al. Atividade antiviral in vitro e projeção de projeto de dosagem otimizada de hidroxicloroquina para o tratamento do coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis . 2020; ciaa237. doi: 10.1093 / cid / ciaa237 PubMedGoogle Scholar
7 - Colson P, Rolain JM, Lagier JC, Brouqui P, Raoult D. Cloroquina e hidroxicloroquina como armas disponíveis para combater o COVID-19. Int J Antimicrob Agents . 2020; 55 (4): 105932. doi: 10.1016 / j.ijantimicag.2020.105932 PubMedGoogle Scholar
8 - Gautret P, Lagier JC, Parola P, et al. Hidroxicloroquina e azitromicina como tratamento de COVID-19: resultados de um ensaio clínico não randomizado de rótulo aberto. Int J Antimicrob Agents . 2020: 105949. doi: 10.1016 / j.ijantimicag.2020.105949 PubMedGoogle Scholar
9 - Chen Z, Hu J, Zhang Z, et al. Eficácia da hidroxicloroquina em pacientes com COVID-19: resultados de um ensaio clínico randomizado. medRxiv . Pré-impressão publicada em 10 de abril de 2020. doi: 10.1101 / 2020.03.22.20040758
10 - McGhie TK, Harvey P, Su J, Anderson N, Tomlinson G, Touma Z. Anormalidades do eletrocardiograma relacionadas a antimaláricos no lúpus eritematoso sistêmico. Clin Exp Rheumatol . 2018; 36 (4): 545-551.PubMedGoogle Scholar
11 - Hung YM, Wang YH, Lin L, Wang PYP, Chiou JY, Wei JC. A hidroxicloroquina pode estar associada a risco reduzido de doenças das artérias coronárias em pacientes com artrite reumatóide: um estudo de coorte de base populacional em âmbito nacional. Int J Clin Pract . 2018; 72 (5): e13095. doi: 10.1111 / ijcp.13095 PubMedGoogle Scholar
12 - Chorin E, Dai M, Shulman E, et al. O intervalo QT em pacientes com COVID-19 tratados com hidroxicloroquina e azitromicina. Nat Med . Publicado online em 24 de abril de 2020. doi: 10.1038 / s41591-020-0888-2Google Scholar
13 - Borba MGS, Val FFA, Sampaio VS, et al. Efeito de doses altas e baixas de difosfato de cloroquina como terapia adjuvante em pacientes hospitalizados com infecção por coronavírus 2 (SARS-CoV-2) com síndrome respiratória aguda grave: ensaio clínico randomizado . JAMA Netw Abrir . 2020; 3 (4): e208857. doi: 10.1001 / jamanetworkopen.2020.8857
ArtigoGoogle Scholar
14 - FDA. Ficha técnica para prestadores de serviços de saúde: autorização de uso emergencial (EUA) de sulfato de hidroxicloroquina fornecida a partir do estoque estratégico nacional para tratamento de COVID-19 em certos pacientes hospitalizados. Postado em 27 de abril de 2020. Acessado em 7 de maio de 2020. https://www.fda.gov/media/136537/download
15 - Garg S, Kim L, Whitaker M, et al. As taxas de hospitalização e as características dos pacientes hospitalizados com doença confirmada em laboratório coronavírus 2019 - COVID-NET, 14 estados, março 1-30, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep . 2020; 69 (15): 458-464. doi: 10.15585 / mmwr.mm6915e3 PubMedGoogle ScholarCrossref
16 - Equipe de resposta do CDC COVID-19. Estimativas preliminares da prevalência de problemas de saúde subjacentes selecionados entre os pacientes com doença coronavírus 2019 - Estados Unidos, de 12 de Março de 28 de fevereiro de 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep . 2020; 69 (13): 382-386. doi: 10.15585 / mmwr.mm6913e2 PubMedGoogle ScholarCrossref
17 - Magagnoli J, Narendran S, Pereira F, et al. Resultados do uso de hidroxicloroquina em veteranos dos Estados Unidos hospitalizados com Covid-19. medRxiv . Pré-impressão publicada em 23 de abril de 2020. doi: 10.1101 / 2020.04.16.20065920
18 - Goyal P, Choi JJ, Pinheiro LC, et al. Características clínicas do Covid-19 na cidade de Nova York. N Engl J Med . Publicado online em 17 de abril de 2020. doi: 10.1056 / NEJMc2010419 PubMedGoogle Scholar
19 - Petrilli CM, Jones SA, Yang J, et al. Fatores associados à hospitalização e doença crítica em 4.103 pacientes com doença COVID-19 na cidade de Nova York. medRxiv . Pré-impressão publicada em 11 de abril de 2020. doi: 10.1101 / 2020.04.08.20057794
20 - Davis CE, Hyde JE, Bangdiwala SI, Nelson JJ. Um exemplo de dependências entre variáveis em uma regressão logística condicional. In: Métodos Estatísticos Modernos em Epidemiologia de Doenças Crônicas . John Wiley & Sons; 1986: 140-147.
21 - Lin DY, Wei LJ. A inferência robusta para o modelo de riscos proporcionais de Cox. J Am Stat Assoc . 1989; 84 (408): 1074-1078. doi: 10.1080 / 01621459.1989.10478874Google AcadêmicoCrossref
22 - VanderWeele TJ, Ding P. Análise de sensibilidade em pesquisa observacional: introdução do valor E. Ann Intern Med . 2017; 167 (4): 268-274. doi: 10.7326 / M16-2607 PubMedGoogle ScholarCrossref
23 - Mahevas M, Tran VT, Roumier M, et al. Não há evidência de eficácia clínica da hidroxicloroquina em pacientes hospitalizados por infecção por COVID-19 com necessidade de oxigênio: resultados de um estudo que utiliza dados coletados rotineiramente para emular um estudo-alvo. medRxiv . Pré-impressão publicada em 14 de abril de 2020. doi: 10.1101 / 2020.04.10.20060699
24 - Geleris J, Sun Y, Platt J, et al. Estudo observacional da hidroxicloroquina em pacientes hospitalizados com Covid-19. N Engl J Med . Publicado online em 7 de maio de 2020. doi: 10.1056 / NEJMoa2012410PubMedGoogle Scholar
25 - Gorgels APM, Gijsbers C, de Vreede-Swagemakers J, Lousberg A, Wellens HJJ. Parada cardíaca fora do hospital: a relevância da insuficiência cardíaca. Eur J coração . 2003; 24 (13): 1204-1209. doi: 10.1016 / S0195-668X (03) 00191-X PubMedGoogle ScholarCrossref
26 - LS baixo, KB de Kern. Importância da doença arterial coronariana na morte súbita cardíaca. J Am Assoc coração . 2014; 3 (5): e001339. doi: 10.1161 / JAHA.114.001339 PubMedGoogle Scholar
27 - Richardson S, Hirsch JS, Narasimhan M, et al; e o Northwell COVID-19 Research Consortium. Apresentando características, comorbidades e resultados entre 5700 pacientes hospitalizados com COVID-19 na área de Nova York. JAMA . Publicado online em 22 de abril de 2020. doi: 10.1001 / jama.2020.6775
ArtigoPubMedGoogle Scholar
28 - Zhou F., Yu T., Du R., et al. Curso clínico e fatores de risco para mortalidade de pacientes adultos internados com COVID-19 em Wuhan, China: um estudo de coorte retrospectivo. Lancet . 2020; 395 (10229): 1054-1062. doi: 10.1016 / S0140-6736 (20) 30566-3 PubMedGoogle ScholarCrossref
29 - Yancy CW. COVID-19 e afro-americanos. JAMA . Publicado online em 15 de abril de 2020. doi: 10.1001 / jama.2020.6548
ArtigoPubMedGoogle Scholar
30 - NIH. Diretrizes de tratamento COVID-19. Acesso em 24 de abril de 2020. https://covid19treatmentguidelines.nih.gov/introduction/
31 - Diretrizes da Sociedade de Doenças Infecciosas da América sobre o tratamento e tratamento de pacientes com COVID-19. Postado em 11 de abril de 2020. Acesso em 24 de abril de 2020. https://www.idsociety.org/practice-guideline/covid-19-guideline-treatment-and-management/
32 - Comunicação sobre segurança de medicamentos da FDA. A FDA adverte contra o uso de hidroxicloroquina ou cloroquina para COVID-19 fora do ambiente hospitalar ou de um ensaio clínico devido ao risco de problemas no ritmo cardíaco. Postado em 24 de abril de 2020. Acessado em 8 de maio de 2020. https://www.fda.gov/media/137250/download
Link oficial da pesquisa:
Nenhum comentário